KANKER

Onderzoekers

Dr. Thomas Seyfried

Kwaadaardige hersenkanker blijft bestaan ​​als een belangrijke ziekte van morbiditeit en mortaliteit. Het niet herkennen van hersenkanker als een ziekte van energiemetabolisme heeft grotendeels bijgedragen aan het falen van het management. Zolang hersentumorcellen toegang hebben tot glucose en glutamine, zal de ziekte zich verder ontwikkelen. De huidige standaard van zorg biedt hersentumoren toegang tot glucose en glutamine. Het koolhydraatrijke ketogeen dieet (KD) met hoog vetgehalte zal zich richten op de beschikbaarheid van glucose en mogelijk die van glutamine bij toediening in zorgvuldig beperkte hoeveelheden om de totale calorie-inname en circulerende glucosespiegels te verminderen. De beperkte KD (RKD) is gericht op belangrijke signaalroutes die geassocieerd zijn met glucose- en glutaminemetabolisme, inclusief de IGF-1 / PI3K / Akt / Hif-route. Het RKD is anti-angiogeen, anti-invasief, ontstekingsremmend, en pro-apoptotisch bij evaluatie bij muizen met kwaadaardige hersenkanker. De therapeutische werkzaamheid van de beperkte KD kan worden versterkt in combinatie met geneesmiddelen die ook gericht zijn op glucose en glutamine. De therapeutische werkzaamheid van het RKD werd ook gezien in kwaadaardige gliomen in case reports van mensen. Daarom kan het RKD een effectieve niet-toxische therapeutische optie zijn voor de huidige zorgstandaard voor het remmen van de groei en invasieve eigenschappen van kwaadaardige hersenkanker.

Metastase omvat de verspreiding van kankercellen van de primaire tumor naar omliggende weefsels en naar verre organen en is de primaire oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kanker. Om de metastatische cascade te voltooien, moeten kankercellen loskomen van de primaire tumor, intravasaal in de bloedsomloop en lymfatische systemen, immuun-aanvallen vermijden, extravaseren in verre capillaire bedden en binnendringen in en woekeren in verre organen. Momenteel zijn verschillende hypothesen naar voren gebracht om de oorsprong van metastasen van kanker te verklaren. Deze omvatten een epitheliale mesenchymale overgang, een opeenstapeling van mutaties in stamcellen, een macrofaag-faciliteringsproces en een oorsprong van macrofagen waarbij transformatie of fusie-hybridisatie met neoplastische cellen is betrokken. Veel van de eigenschappen van gemetastaseerde kankercellen worden ook gezien in normale macrofagen. Een macrofaagoorsprong van metastase kan ook de al lang bestaande “zaad- en grondhypothese” en de afwezigheid van metastasen in plantenkankers verklaren. Het beeld van metastase als een metabole ziekte van macrofagen kan een nieuw inzicht verschaffen voor therapeutisch management.

Opduikend bewijs geeft aan dat kanker in de eerste plaats een metabolische ziekte is, met verstoringen in de energieproductie door ademhaling en fermentatie. De genomische instabiliteit die wordt waargenomen in tumorcellen en alle andere erkende kenmerken van kanker worden beschouwd als stroomafwaarts epifenomenen van de initiële verstoring van het cellulaire energiemetabolisme. De stoornissen in het tumorcel-energiemetabolisme kunnen worden gekoppeld aan afwijkingen in de structuur en functie van de mitochondriën. Wanneer het wordt gezien als een mitochondriale metabole ziekte, kan de evolutietheorie van Lamarck de kankerprogressie beter verklaren dan de evolutietheorie van Darwin. Kankergroei en -progressie kan worden beheerd na een volledige lichaamstransitie van fermenteerbare metabolieten, voornamelijk glucose en glutamine, naar respiratoire metabolieten, voornamelijk ketonlichamen.

Kanker wordt algemeen beschouwd als een genetische ziekte waarbij nucleaire mutaties betrokken zijn bij oncogenen en tumor suppressorgenen. Deze opvatting blijft bestaan, ondanks de talrijke inconsistenties die verband houden met de somatische mutatietheorie. In tegenstelling tot de somatische mutatietheorie suggereert opkomend bewijs dat kanker een mitochondriale metabolische ziekte is, volgens de oorspronkelijke theorie van Otto Warburg. De bevindingen worden beoordeeld uit experimenten met nucleaire cytoplasmaoverdracht die verband houden met de oorsprong van kanker. Het bewijs van deze experimenten is moeilijk te verenigen met de somatische mutatietheorie, maar komt overeen met het idee dat kanker in de eerste plaats een mitochondriale metabolische ziekte is.

  • Press-Pulse: een nieuwe therapeutische strategie voor het metabole beheer van kanker – 2017 Nutrition & MetabolismLees meer..
    Achtergrond
    Een verschuiving van ademhaling naar fermentatie is een algemeen metabolisch kenmerk van kankercellen. Dientengevolge worden glucose en glutamine de voornaamste brandstoffen voor het aandrijven van de ontregelde groei van tumoren. Het gelijktijdig optreden van “Press-Pulse” -verstoringen werd beschouwd als het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de reductie van organische populaties gedurende eerdere evolutionaire tijdvakken. Persstoornissen veroorzaken chronische stress, terwijl puls stoornissen acute stress op de bevolking veroorzaken. Pas toen beide stoornissen samenvielen, vond bevolkingsvermindering plaats.

    Methoden
    Dit algemene concept kan worden toegepast op de behandeling van kanker door het creëren van chronische metabolische spanningen op het tumorcel-energiemetabolisme (persstoornis) die gekoppeld zijn aan een reeks acute metabole stressoren die de beschikbaarheid van glucose en glutamine beperken en tegelijkertijd kanker specifieke oxidatieve stress stimuleren (puls storingen). De verhoging van niet-fermenteerbare ketonlichamen beschermt normale cellen tegen energiespanning terwijl verder de energiestress wordt verhoogd in tumorcellen die de metabole flexibiliteit missen om ketonen als een efficiënte energiebron te gebruiken. Mitochondriale afwijkingen en genetische mutaties maken tumorcellen kwetsbare metabole stress.

    Resultaten
    De therapeutische strategie voor press-pulsen voor kankerbeheer wordt geïllustreerd met caloriebeperkte ketogene diëten (KD-R) die worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen en procedures die zowel chronische als intermitterende acute stress op het metabolisme van tumorcel energie veroorzaken, terwijl het energiemetabolisme van normale cellen wordt beschermd en verbeterd.

    Conclusies
    Optimalisatie van dosering, timing en planning van de press-puls therapeutische strategie zal de uitroeiing van tumorcellen met minimale patiënttoxiciteit vergemakkelijken. Deze therapeutische strategie kan worden gebruikt als een raamwerk voor het ontwerpen van klinische proeven voor het niet-toxische beheer van de meeste kankers.

Travis Christofferson, MS

Dr. Richard David Feinman & Dr Eugene Fine

Miriam Kalamian

Dr. Nasha Winters ND FABNO L. Ac Dipl.OM

Dr. Colin Champ

Dr. Dawn Lemanne

Dominic D’Agostino, Ph.D.

Dr. Sebastian Winter

  • De rol van ketogene metabole therapie bij maligne glioom: een systematische review. door Winter, Loebel, Dietrich – 2017Lees meer..

    Achtergrond
    Samengevoegd als het “Warburg-effect” en een erkend kenmerk van kanker, is het energiemetabolisme afwijkend gericht op aërobe glycolyse bij de meeste menselijke vormen van kanker, waaronder maligne glioom. Ketogene metabole therapie (KMT), d.w.z. voedingsinterventie met ketogene of laag-glycemische diëten, is voorgesteld als een antineoplastische strategie bij glioom-patiënten.

    Materialen en methoden
    We beoordelen hier de redenering en bestaande gegevens die KMT onderzoeken bij het beheer van patiënten met maligne glioom en bespreken de belofte en potentiële uitdagingen van deze nieuwe strategie. Resultaten van gepubliceerde klinische onderzoeken en lopende klinische onderzoeken met betrekking tot dit onderwerp worden systematisch beoordeeld, waaronder 6 gepubliceerde originele artikelen en 10 lopende klinische onderzoeken. Zoekcriteria voor deze beoordeling omvatten de databases MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL en Google Scholar, evenals ICTRP (WHO) en ClinicalTrials.gov (NIH) -registers.

    Resultaten
    Een aanzienlijke hoeveelheid preklinische literatuur toont de werkzaamheid en veiligheid van KMT aan in modelsystemen van kwaadaardig glioom. Klinische literatuur geeft KMT-veiligheid en haalbaarheid aan; 2 klinische onderzoeken wijzen op KMT-geassocieerde antineoplastische werkzaamheid en klinisch voordeel. Lopende klinische onderzoeken hebben betrekking op de veiligheid en metabole invloed van KMT, de therapietrouw van de patiënt en de klinische / overlevingsvoordelen van de patiënt.

    Conclusies
    Hoewel klinisch bewijsmateriaal op dit evoluerende gebied nog steeds beperkt is, suggereren steeds meer lopende klinische onderzoeken dat KMT opkomt als een potentiële therapeutische optie en kan worden gecombineerd met bestaande antineoplastische behandelingen voor maligne glioom. Opkomende klinische gegevens helpen vragen over de veiligheid en werkzaamheid van KMT beantwoorden, en zijn gericht op het identificeren van de meest veelbelovende KMT-regime, compatibiliteit met andere antikankerbehandelingen, ethische aspecten en de impact op de kwaliteit van leven van kankerpatiënten.

Angela Poff PhD – Universiteit van Zuid-Florida

“We denken dat ketose de achtergrond kan bieden voor verschillende benaderingen die samen de tumor extreem onder druk kunnen zetten en tegelijkertijd de bijwerkingen voor de gastheer kunnen verminderen.”

Gliomen zijn een zeer heterogene tumor, ongevoelig voor behandeling en de meest gediagnosticeerde primaire hersentumor. Hoewel het huidige WGO-beoordelingssysteem (2016) veelbelovend is voor het identificeren van nieuwe behandelingsmodaliteiten en een betere voorspelling van de prognose in de tijd, hebben bestaande doelgerichte en monotherapie-benaderingen tot nu toe geen robuust effect op de ziekteprogressie en de overleving van de patiënt kunnen uitlokken. Het is mogelijk dat tumorheterogeniteit evenals specifiek gerichte middelen falen omdat redundante moleculaire routes in de tumor het ongevoelig maken voor dergelijke benaderingen. Bovendien is de onderliggende metabole pathologie, die significant is veranderd tijdens neoplastische transformatie en tumorprogressie, niet bekend. Met verschillende moleculaire en metabole routes betrokken bij de carcinogenese van CNS tumoren, inclusief glioom, stellen we dat een systemische, breedspectrumbenadering voor het produceren van robuuste targeting van relevante en meervoudige moleculaire en metabole regulatie van groei- en overlevingsroutes, van cruciaal belang voor de modulatie van kenmerken van carcinogenese, zonder klinisch beperkende toxiciteit, een meer aanhoudende impact kan verschaffen op klinische uitkomsten vergeleken met de tot nu toe geëvalueerde modaliteiten van de behandeling. Het doel van deze evaluatie is om het nieuwe kenmerk te onderzoeken van het her programmeren van het energiemetabolisme van de tumorcellen en de micro-omgeving van de tumor tijdens carcinogenese, en om een ​​reden te geven voor het gebruik van dit kenmerk en zijn biologische mogelijkheden als doelwit voor secundaire chemopreventie en behandeling van glioom. Deze review zal zich voornamelijk richten op interventies om ketose te induceren om zich te richten op het glycolytische fenotype van veel soorten kanker.

Andrew Koutnik, MS

Dr. Adrienne Scheck

Dr. John Bergman

Dr. Darren Schmidt

Paleomedicina – Dr. Csaba Tóth, Dr. Zsófia Clemens

Nathan Ward, PhD bij Moffett Cancer Center

Het robuuste glycolytische metabolisme van glioblastoma multiforme (GBM) heeft bewezen dat ze vatbaar zijn voor verhogingen van het oxidatieve metabolisme geïnduceerd door het pyruvaat-mimetische dichlooracetaat (DCA). Recente rapporten tonen aan dat het anti diabetische medicijn metformine de schadelijke oxidatieve stress versterkt die geassocieerd is met DCA-behandeling in kankercellen. We hebben geprobeerd de rol van metformine’s gerapporteerde activiteit als een mitochondriale complex I-remmer in de verhoging van DCA-cytotoxiciteit in VM-M3 GBM-cellen op te helderen. Metformine versterkte door DCA geïnduceerde superoxide-productie, die nodig was voor verhoogde cytotoxiciteit met betrekking tot VM-M3-cellen die met de combinatie werden waargenomen. Evenzo verhoogde rotenon de oxidatieve stress als gevolg van DCA-behandeling en ook dit was nodig voor de waargenomen toename van cytotoxiciteit. Activering van adenosinemonofosfaatkinase (AMPK) werd niet waargenomen met de concentratie van metformine vereist om DCA-activiteit te versterken. Bovendien verhoogde toevoeging van een activator van AMPK de DCA cytotoxiciteit niet, terwijl een remmer van AMPK de cytotoxiciteit van de combinatie verhoogde. Onze gegevens geven aan dat metformine-verhoging van DCA-cytotoxiciteit afhankelijk is van complexe I-remming. In het bijzonder werkt die complexe I-remming samen met DCA-inductie van glucose-oxidatie om cytotoxische oxidatieve stress in VM-M3 GBM-cellen te verhogen. Gepubliceerd: 23 juni 2017.

Tucker Goodrich

Kanker wordt door velen beschouwd als geen enkele ziekte, maar een breed scala aan ziekten met, voor zover wij weten, verschillende oorzaken. Virussen zijn een bekende oorzaak van bepaalde kankers, dus het is veilig om te zeggen dat er geen enkele oorzaak van kanker is, hoe aantrekkelijk dat vooruitzicht ook zou zijn.

Veel van het pathologische gedrag van kankercellen kan worden verklaard door de effecten van oxidatieve stress (OxStr): mitochondriale disfunctie, genetische schade en een verschuiving naar glycolyse ondanks de aanwezigheid van zuurstof. 4-hydroxynonenal (HNE) beschadigt en verslechtert de functie van pyruvaatdehydrogenase, het enzym dat het mogelijk maakt substraten geproduceerd door glycolyse de mitochondria binnen te gaan [56].

Dit verlies, in combinatie met slecht functionerende mitochondriën die hoge percentages ROS en geoxideerde linolzuurmetabolieten (OxLAM’s) uitzenden, kan de metabole ontregeling en op regulatie van antioxidanten verklaren die vaak in kankercellen worden waargenomen.

Epidemiologisch werk heeft lage percentages van kanker laten zien in populaties die traditionele diëten eten. In Aziaten verhoogt migratie naar geïndustrialiseerde landen de kans op borstkanker tot het punt waarop ze de westerse niveaus bereiken [57].

Linolzuur (LA) in het dieet is eigenlijk nodig om experimenteel kanker bij dieren te induceren. De kanker bevorderende effecten van LA nemen toe naarmate het dieet toeneemt. Dit effect ligt plat op ongeveer 4,4% van de totale energie, ruim onder de niveaus van consumpties die worden waargenomen in industriële beschavingen [58].

Een van de kenmerkende eigenschappen van kankercellen zijn de schijnbaar willekeurige mutaties die onstabiele en gedesorganiseerde nucleaire genomen doormaken. Er kunnen tienduizenden mutaties zijn, veel minder dan dat [60] en soms helemaal geen [60]. Voor veel kankers geldt de theorie ervan als gevolg van een enkele mutatie niet voor de meeste kankers. HNE en malondialdehyde (MDA) beschadigen zowel DNA in vivo en HNE beschadigt bij voorkeur het p53-gen. Dit laatste maakt deel uit van het natuurlijke kankercontrolemechanisme van het lichaam en is defectief in colorectale en hepatocellulaire kankers [62, 63].

Ascorbate

Kanker is de tweede belangrijkste doodsoorzaak in de VS, die naar verwachting in 2016 595.690 levens zal kosten en de natie meer dan 125 miljard dollar zal kosten. Om deze schadelijke verliezen effectief te verminderen, moeten niet-toxische, goedkope therapieën verder worden onderzocht om de zorgstandaard aan te vullen. Een anti carcinogene, niet-toxische therapie die momenteel wordt onderzocht, is een hoge dosis ascorbinezuur (AA). AA kan functioneren als een pro-oxidant op farmacologische niveaus, waarbij H2O2 wordt geleverd aan tumorachtig weefsel na oxidatie en het initiëren van celdood. Bij farmacologische concentraties (behaald iv), heeft AA significante antikankereffecten getoond in vitro, in vivo en in kleinschalige menselijke rapporten bij concentraties die niet toxisch zijn voor normale cellen, en heeft dus een groot potentieel als adjuvans voor de zorgstandaard. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) is een ander niet-toxisch, pro-oxidant metabolismetherapie die 100% zuurstof levert bij verhoogde barometrische druk, weefselpO2 en oxygenerende hypoxische tumorcellen verhoogt, wat, in combinatie met hoge niveaus van reactieve zuurstof- en stikstofsoorten aanwezig in kankercellen, oxidatieve stress (OxS) verder kan verhogen leiden tot celdood. De doelstellingen van deze studie zijn als volgt (1) om het antikankereffect van AA in vitro te onderzoeken, (2) om het mechanisme van AA-geïnduceerde OxS te evalueren, (3) om de mogelijke synergie tussen AA en HBOT te onderzoeken. We verwachten dat deze benadering aanzienlijk inzicht zal geven in en verder onderzoek zal doen naar de hypothese dat AA en HBOT de huidige standaard van zorg kunnen aanvullen.

Om de antikankereffecten van AA in vitro te karakteriseren, hebben we de levensvatbaarheid en proliferatie van cellen gemeten na behandeling met verschillende concentraties van AA in uit muizenhersentumor afkomstige VM-M3-cellen. Er werd gevonden dat AA-celdood op een concentratieafhankelijke manier medieert, waarbij alle geteste concentraties ≥ 0,3 mM AA significant celdood induceren vergeleken met controle, specifiek 0,3 mM (p <0,05) en 0,5-5 mM (p = 0,0001). Voorlopige resultaten geven ook aan dat concentraties ≥ 0,05 mM AA-cel proliferatie remmen in vergelijking met controle en 0,01 mM AA.

Om de rol van OxS bij AA-geïnduceerde cytotoxiciteit te onderzoeken, hebben we de levensvatbaarheid van VM-M3 cellen in aanwezigheid van AA en antioxidant N-Acetylcysteïne (NAC) gemeten en gevonden dat behandeling met 5 mM NAC het cytotoxische effect van AA verzwakt (p <0,0001) . Om de rol van H2O2 in AA-geïnduceerde cytotoxiciteit te evalueren, zullen we de levensvatbaarheid van VM-M3-cellen meten in aanwezigheid van AA en het antioxidant enzym catalase. Consistent met de literatuur verwachten we dat behandeling met 300 eenheden / ml catalase het cytotoxische effect van AA in vitro zal verzwakken.

Om te bepalen of HBOT het therapeutische effect van AA kan versterken, maten we de levensvatbaarheid van VM-M3-cellen na behandeling met HBOT en AA. We vonden dat HBOT het cytotoxische effect van 0,3 mM AA (p <0,001) significant verhoogde. Om dit doel te bereiken, zullen we VM-M3-celproliferatie meten na behandeling met HBOT, HBOT-voorbehandeling en AA.

Deze gegevens duiden erop dat AA in vitro antikankereffect vertoont door een OxS-mechanisme en dat HBOT dit therapeutische effect kan versterken. Deze niet-toxische, pro-oxidant metabole therapieën moeten verder worden onderzocht als hulpstoffen voor de huidige zorgstandaard.

We hebben eerder aangetoond dat blootstelling aan ascorbaat met hoge doses dubbelstrengige breuken (DSB’s) en een opbouw in S-fase in glioblastoma (GBM) -cellijnen veroorzaakt. Hier hebben we onderzocht of dit te wijten was aan genotoxische stress, of aan metabole stress gegenereerd door blootstelling aan hoge doses ascorbaat, bestraling, ascorbaat plus bestraling en H2O2 in gevestigde en primaire GBM-cellijnen. Genotoxische stress werd gemeten als fosforylatie van de variante histonproteïne, H2AX, 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8OH-dG) positieve cellen en cellen met komeetstaarten. Metabolische stress werd gemeten als een afname van NADH-flux, mitochondriaal membraanpotentieel (door CMXRos), ATP-niveaus (door ATP-luminescentie) en mitochondriale superoxide-productie (door mitoSOX). Hoge doses ascorbaat plus bestraling en H2O2-behandelingen induceerden zowel genotoxische als metabole stress. Blootstelling aan hoge dosis ascorbaat blokkeerde de DNA-synthese in zowel DNA beschadigde als onbeschadigde cel van Ascorbate gevoelige GBM-cellijnen. H2O2-behandeling blokkeerde de DNA-synthese in alle cellijnen met en zonder DNA-schade. Het stoppen van DNA-synthese in cellen met beschadigd DNA is waarschijnlijk te wijten aan zowel genotoxische als metabole stress. Arrestatie in DNA-synthese in cellen met onbeschadigd DNA is waarschijnlijk te wijten aan oxidatieve schade aan componenten van de mitochondriale energiestofwisselingroute.

Vitamine C is genoemd als een middel met chemotherapeutisch potentieel sinds 1952. Fysiologische concentraties van vitamine C (L-ascorbaat of L-ascorbinezuur) in het lichaam worden gereguleerd door intestinale absorptie, weefselaccumulatie en renale resorptie en uitscheiding van de nieren. Daarom wordt intraveneuze toediening gebruikt om farmacologische doses te bereiken die op andere manieren niet haalbaar zijn. Met betrekking tot intraveneuze toediening van ascorbaat, heeft een hoge dosis intraveneus vitamine C (> 0,5 g / kg lichaamsgewicht) verschillende effecten: cytotoxiciteit voor kankercellen maar niet voor normale cellen; verbeterde kwaliteit van leven voor kankerpatiënten; bescherming van normale weefsels tegen toxiciteit veroorzaakt door chemotherapie; versterking van de werking van straling en sommige soorten chemotherapie; versterking van het immuunsysteem; en versterking van collageen en hyaluronzuur.

Glioblastoma multiforme is een hoogwaardige kwaadaardige hersentumor met een slechte prognose. Hier vermelden we de casus van een vrouw met glioblastoma die meer dan vier jaar leefde na de diagnose (mediane overleving 12 maanden en 2% overleving gedurende drie jaar), waarbij ze gedurende het grootste deel van die tijd een goede kwaliteit van leven ervoeren. Ze onderging initiële debulking craniotomie, radiotherapie en chemotherapie, evenals het hebben van intraveneuze vitamine C-infusies 2-3 maal per week gedurende de vier jaar na de diagnose. Haar voortgang werd gemonitord door bloedtesten, reguliere computertomografie (CT) en MRI-scans (magnetic resonance imaging), klinische beoordelingen en Europese organisatie voor onderzoek naar en behandeling van kwaliteit van leven, vragenlijsten (EORTC QLQ C30). Ons casusverslag benadrukt de voordelen van intraveneuze vitamine C als ondersteunende therapie voor patiënten met glioblastoma.

PI 3-kinase

Mutaties in PIK3CA, die coderen voor de p110α-sub eenheid van het insuline-geactiveerde fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K), en verlies van functiemutaties in PTEN, die codeert voor een fosfatase dat de fosfoïnositide-lipiden die door PI3K worden gevormd, degradeert, behoren tot de meest voorkomende gebeurtenissen in menselijke vormen van kanker1,2. Farmacologische remming van PI3K heeft echter geleid tot variabele klinische reacties, waardoor de mogelijkheid van een inherent mechanisme van resistentie tegen behandeling is toegenomen. Aangezien p110α vrijwel alle cellulaire reacties op insuline medieert, onderbreekt gerichte remming van dit enzym het glucosemetabolisme in meerdere weefsels. Het blokkeren van insulinesignalering bevordert bijvoorbeeld de glycogeenafbraak in de lever en voorkomt glucoseopname in de skeletspier en het vetweefsel, resulterend in voorbijgaande hyperglykemie binnen enkele uren van PI3K-remming. Het effect is meestal van voorbijgaande aard, omdat compenserende insulineafgifte van de pancreas (insulinere feedback) de normale glucosehomeostase herstelt3. De hyperglykemie kan echter verergeren of langer duren bij patiënten met elke graad van insulineresistentie en in deze gevallen moet de behandeling met 3-6 worden gestaakt. We stelden de hypothese voor dat insuline-feedback geïnduceerd door PI3K-remmers de PI3K-mTOR-signaleringsas in tumoren kan reactiveren, waardoor de effectiviteit van de behandeling in gevaar komt7,8. Hier tonen we, in verschillende modeltumoren bij muizen, dat systemische glucose-insuline feedback veroorzaakt door gerichte remming van deze route voldoende is om PI3K-signalering te activeren, zelfs in de aanwezigheid van PI3K-remmers. Deze insulinerug melding kan worden voorkomen met behulp van dieet- of farmaceutische methoden, die de werkzaamheid / toxiciteitsverhoudingen van PI3K-remmers aanzienlijk verbeteren. Deze bevindingen hebben directe klinische implicaties voor de meerdere p110α-remmers die in klinische onderzoeken zijn en bieden een manier om de effectiviteit van de behandeling te verhogen voor patiënten met veel soorten tumoren.

  • Een Fase Ib-studie van Alpelisib (BYL719), een PI3Kα-specifieke remmer, met letrozol in ER + / HER2-gemetastaseerde borstkanker
  • Fosforylering van TXNIP door AKT Mediates Acute instroom van glucose als reactie op insulineLees meer..

    Abstract
    Groeifactoren, zoals insuline, kunnen zowel acute als langdurige glucoseopname in cellen induceren. Afgezien van de snelle, insuline-geïnduceerde fusie van glucosetransporter (GLUT) 4-opslagvesikels met het celoppervlak dat optreedt in spier- en vetweefsels, is het mechanisme achter acute inductie onduidelijk in andere systemen. Van Thioredoxine interacterend eiwit (TXNIP) is aangetoond dat het een negatieve regulator is van de opname van cellulaire glucose. TXNIP wordt transcriptioneel geïnduceerd door glucose en vermindert de influx van glucose door bevordering van GLUT1-endocytose. Hier vermelden we dat TXNIP een direct substraat is van proteïne kinase B (AKT) en verantwoordelijk is voor het mediëren van AKT-afhankelijke acute glucose-influx na stimulering van de groeifactor. Bovendien functioneert TXNIP als een adapter voor de basale endocytose van GLUT4 in vivo, de afwezigheid ervan zorgt voor een overmatige opname van glucose in spierweefsel en vetweefsel, wat hypoglycemie tijdens vasten veroorzaakt. Alles bij elkaar dient TXNIP als een sleutelknooppunt voor signaalregulatie en respons voor het moduleren van glucose-instroom via GLUT1 en GLUT4.

Fructose

Obesitas verhoogt het risico van een individu om vele soorten kanker te ontwikkelen, inclusief colorectale kanker. Een van de factoren die de stijging van het aantal obesitas veroorzaken, is het gebruik van high-fructose corn syrup (HFCS) als zoetstof in frisdranken. Goncalves et al. ontdekte dat inname van HFCS de groei van darmkanker bevordert, zelfs bij afwezigheid van obesitas in tumormodellen van muizen. Een enzym in tumoren (ketohexokinase) zet fructose om in fructose-1-fosfaat, wat het tumorcelmetabolisme verandert en leidt tot verbeterde celgroei. Of een soortgelijk proces bij mensen plaatsvindt, valt nog te bezien.

Lees meer..

Abstract
Overmatige consumptie van dranken die gezoet zijn met high-fructose corn syrup (HFCS) is geassocieerd met obesitas en met een verhoogd risico op colorectale kanker. Of HFCS direct bijdraagt ​​aan de tumorigenese is onduidelijk. We onderzochten de effecten van dagelijkse orale toediening van HFCS in adenomateuze polyposis coli (APC) mutante muizen, die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van darmtumoren. De met HFCS behandelde muizen vertoonden een aanzienlijke toename in tumorgrootte en tumorgraad bij afwezigheid van obesitas en metabool syndroom. HFCS verhoogde de concentraties van fructose en glucose in respectievelijk het darmlumen en het serum, en de tumoren transporteerden beide suikers. In de tumoren werd fructose omgezet in fructose-1-fosfaat, wat leidde tot activering van glycolyse en verhoogde synthese van vetzuren die tumorgroei ondersteunen.

Voordelen van ketogeen dieet

Anekdotes / case-studies

Vragen

Studies worden uitgevoerd

Huid / hoofd- en nekkanker

Link Dump op verschillende onderwerpen over kanker

Veganisten citeren graag dat insulineresistentie komt door een lage koolhydraten of door een hoog vetgehalte. LOL. Ja, koolhydraatarme mensen kunnen glucose-intolerantie krijgen en een hoge bloedglucose hebben, maar in de context van een lage carburator is dit heel anders dan de insulineresistentie bij een koolhydraatrijke eter. Deze studie uit Oxford gaat in op BMI en het vasten van insuline (die hoog oploopt als een hoog koolhydraatdieet “insulineresistent” is) en bijdraagt ​​aan de etiologie van alvleesklierkanker.

Sommigen wijzen naar TMAO als een mogelijk mechanisme voor vlees om kanker te veroorzaken, maar het lijkt erop dat insuline eigenlijk een rol speelt, en darmbacteriën zijn ook een belangrijke factor. Zie dit

Lees meer..


Vanaf het eerste artikel dat hier over TMAO is gelinkt, stijgen de eerste vragen meteen:

  1. Correlatie mag nooit worden verward met causaliteit. Als A gecorreleerd is met B, zijn er drie sluitende mogelijkheden:
    1. Een veroorzaakte B
    2. B veroorzaakte A
    3. C-variabele (n) kunnen interageren met A en B, waardoor de correlatie ontstaat.
  2. TMAO bevat van nature veel vis, wat grotendeels wordt geassocieerd met de bescherming van hart- en vaatziekten. Als TMAO een oorzaak is van hartziekten, moet een hoge visconsumptie worden geassocieerd met hartaandoeningen. Ten tijde van dit schrijven bestaat er geen verband.
  3. De darmbacteriën die verantwoordelijk zijn voor het omzetten van meer TMAO lijken de echte boosdoener te zijn. Kunnen TMAO-niveaus de rook zijn en niet het vuur? Welke andere factoren spelen een rol? Leidt chronische of overmatige consumptie van rood vlees tot hogere niveaus van TMAO-converterende bacteriën? Speelt een vezelarm dieet (low-vegetable) een rol? Inname van volle granen? Chronische infectie? Andere oorzaken van darmdysbiose? Bijvoorbeeld Paul Jaminet, PhD-opmerkingen in “Lessons from The Latest Red Meat Scare” :

“… de darmflora is een veel betere voorspeller van TMAO-bloedwaarden dan of iemand vlees eet. Degenen met hoge Prevotella, lage Bacteroides gemiddeld ongeveer driemaal de TMAO-niveaus van die met lage Prevotella, hoge Bacteroides flora. “

Hierin verving men verzadigd vet en cholesterol door plantaardige oliën en ging kanker omhoog.

Het onderzoek dat oorspronkelijk nitraten met het risico op kanker verbond en de angst in de eerste plaats veroorzaakte, is sindsdien in diskrediet gebracht nadat het is onderworpen aan een peer review. Van Chris Kresser’s, “The Nitrate Myth”:

“Als het om eten gaat, zijn groenten de belangrijkste bron van nitriet. Gemiddeld komt ongeveer 93% van de nitriet die we uit voedsel halen uit groenten. Het kan een schok voor je zijn om te horen dat een portie rucola, twee porties botersla en vier porties bleekselderij of bieten meer nitriet bevatten dan 467 hotdogs. (2) En je eigen speeksel heeft meer nitrieten dan alle andere! Dus voordat je gezouten vlees uit je dieet verwijdert, wil je misschien je selderinname aanpakken. En probeer niet zo vaak te slikken. “

“Terwijl glucose de algemene kinetiek van de groei bevordert, verbetert fructose de eiwitsynthese en lijkt het een agressiever kankerfenotype te bevorderen”

“Als je iemand met vet overvoert, verhoog je het kankerrisico helemaal niet. Als je iemand met koolhydraten overvoert, vergroot je hun kankerrisico drastisch. Eiwit is halverwege tussen. “

Conclusies: Patiënten met gereseceerde stadium III-colonkanker die een hoog-insulinogeen dieet consumeerden hadden een verhoogd risico op recidief en mortaliteit. Deze bevindingen ondersteunen het belang van voedingsmanagement na resectie van colonkanker en toekomstig onderzoek naar onderliggende werkingsmechanismen is gerechtvaardigd.

“Wat ik ontdekte was dat HET WGO-RAPPORT GEEN WETENSCHAPPELIJK DOCUMENT IS. HET IS EEN POLITIEK DOCUMENT. ”

Dus ik zal dit hier gewoon weer laten vallen:

Deze spreekt over het gebrekkige bewijs dat is gebruikt en de RCT is verworpen, in de beslissing voor de WHO om vlees een carcinogeen te noemen. Het lijkt erop dat de WHO misschien een voorkeur heeft? Lol. Natuurlijk wisten we dat na de hele aankondiging om samen te werken met 7de-dags Adventisten.

Walter Willett heeft dit lang geleden toegegeven over de Framingham-studie. Vindt niemand het vreemd dat dit citaat laat zien dat hij iets als wetenschapper erkent, maar dan betrokken is bij het verdedigen van de kruistocht tegen deze gezonde optie door slechte wetenschap te sponsoren? KWAKZALVER.

Kritieken